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  第06:2019年滑翔院區第六期臨床病例討論會摘編
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~~~為什么是我?——年輕苗條,卻高血壓高血糖尿蛋白伴聽力異常
2019年08月08日 星期四 出版 上一期  下一期
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2019年滑翔院區第六期臨床病例討論會摘編
為什么是我?——年輕苗條,卻高血壓高血糖尿蛋白伴聽力異常
  主持人:第二內分泌科病房 / 劉聰 厲平

  病例摘要

  患者女性,33歲,以“發現血糖升高6個月,產后2個月”為主訴入院。

  現病史:患者妊娠24周口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)診斷“妊娠期糖尿病”,于妊娠25周起始胰島素降糖,產前全天胰島素用量達30單位,產后自行停用,單純生活方式干預血糖控制良好。產后2個月復查OGTT確診“糖尿病(分型待定)”。自訴無聽力異常或視物模糊,無肢端麻木、疼痛或感覺異常,無抽搐病史。

  既往史:高血壓2年,最高150/100mmHg,從未用藥治療。妊娠期最高血壓180/110mmHg,妊娠12周發現尿蛋白2+,診斷“慢性高血壓并發子癇前期”,并開始降壓治療,血壓控制在140/90mmHg左右。妊娠36周時因“重度子癇前期”,行剖宮產手術,產后自行停用降壓藥,血壓波動在150/100mmHg左右。

  個人史:平素月經規律,13歲月經初潮,3-5天/28-30天型,自然受孕,孕1產0。

  家族史:母親50歲時被診斷為“2型糖尿病”和“高血壓”,姥爺、小姨和四個姑姑患有“2型糖尿病”。其中母親有聽力下降,體型偏瘦,體重指數18.8kg/m2,患病7年后因口服降糖藥效果差而改為胰島素治療,全天劑量20單位可將血糖控制良好。姥爺BMI 20.8kg/m2,小姨BMI 26.6kg/m2,分別在80歲和40歲診斷糖尿病,目前均無明顯糖尿病合并癥,單純口服降糖藥物治療。四個姑姑均在50歲左右診斷為糖尿病,BMI在22-25kg/m2之間,至今病程4-15年不等,其中2位患者正在應用胰島素。

  查體:神清語明,血壓178/110mmHg,靜息心率100次/分,身高158cm,體重40kg,BMI 16kg/m2,未見骨骼或發育畸形,手指摩擦對比法聽力粗查顯示聽力良好,無多毛或黑棘皮癥,無多血質外貌及紫紋,無皮下脂肪萎縮,甲狀腺、頭頸心肺、腹部、四肢及外生殖器查體均未見異常,四肢肌力V級,未見病理反射,四肢觸覺、痛溫覺、關節覺及震動覺均未見異常。

  輔助檢查:孕24周75g葡萄糖OGTT:FPG 4.91mmol/L,60’11.66 mmol/L,120’10.53 mmol/L,糖化血紅蛋白4.3%,糖化白蛋白15.34%。產后2個月OGTT復查:75g葡萄糖OGTT及胰島素釋放試驗:血糖(空腹、2h)6.03 、17.08 mmol/L,胰島素(空腹 、2h)5.5 、19.1 mU/L,HbA1c 4.6%。產后2個月復查尿蛋白2+;尿微量白蛋白/肌酐332.9mg/g;24h尿蛋白定量0.5g/d;1型糖尿病自身抗體陰性;血乳酸1.7mmol/L(0.7-2.1mmol/L);血清各項離子、血脂、肝腎功能等均未見異常;心電圖:竇性心動過速,心率101次/分;眼底照相提示雙眼底動脈硬化、左眼底出血;肌電圖未見周圍神經傳導異常;純音聽閾和聲導抗檢查提示“雙耳感音神經性聾”。針對患者早發高血壓,完善2次不同日腎素血管緊張素醛固酮立位篩查均未見異常;腎上腺增強CT、腎動脈彩超未見異常。基因檢測:深圳華大臨床檢驗中心通過芯片捕獲高通量測序對患者的全血樣本進行線粒體基因突變檢測,顯示mtDNA A3243G雜合突變,突變率為26%,后經對患者母親血液樣本進行線粒體基因突變檢測結果為陰性,后經上海交通大學第六人民醫院內分泌代謝科糖尿病研究所胡承教授幫助,對患者母親進行尿沉渣線粒體基因檢測,發現mtDNA A3243G突變陽性。患者其他相關親屬尚未行基因檢測。

  診斷:線粒體糖尿病(mtDNA A3243G雜合突變),高血壓3級(極高危),雙耳感音神經性聾,雙眼底動脈硬化,左眼底出血,尿蛋白原因待查(高血壓腎病不除外)

  討 論

  第二內分泌科 厲平教授(主持人)

  該患者最終基因診斷明確,但是尚存在以下診治中的難點和疑點需要專家幫助指點和討論:1.該患者本人血液基因檢測明確線粒體基因突變,而母親血液檢測卻陰性(根據該疾病母系遺傳特征,患者母親理論上應該必定有該基因突變),后來尿檢測結果才為陽性,這些該如何解釋?2.該患者糖尿病病程很短暫,高血壓病史也僅有2年,卻合并大量蛋白尿,若診斷糖尿病腎病或者高血壓腎病,是否有不妥?3.該患者存在持續性竇性心動過速和高血壓,能否用線粒體基因疾病來解釋?4.線粒體糖尿病患者可能合并其他臟器受累尤其常見于神經系統,應該重點進行哪方面的神經系統檢查?如何及時識別相關神經系統疾病?5.是否存在聽力異常往往是醫生考慮線粒體糖尿病的重要線索,但是該患者并無任何聽力異常癥狀和體征,但聽力測定卻顯著異常,這種不一致該如何解釋?

  遺傳教研室 劉曉亮副教授

  線粒體基因突變有以下幾個特點:(1)母系遺傳,受精卵中線粒體均來源于卵子,母親可將其mtDNA傳遞給子代,但只有女兒可將其mtDNA傳給下一代。(2)異質性,人體細胞有100-1000個線粒體,每個線粒體有1-10個mtDNA拷貝數。若同一個細胞內線粒體全部突變,即為同質性;而當細胞內的mtDNA有不同,此時即為異質性。且異質性表現為同一個體,不同組織,同一組織,不同個體都有不同。(3)遺傳瓶頸,mtDNA在分裂復制的過程中存在遺傳瓶頸,即卵母細胞中大約存在10萬個線粒體,但卵子形成中只有10-100個;(4)閾值性,線粒體突變達到一定的比例時,才會表現出受損的表型,該閾值通常依賴于細胞或組織對能量的需求。理應是母系遺傳,但本例現癥者的血液樣本檢測到mtDNA A3243G突變,但其母親僅在尿沉渣檢測發現了mtDNA A3243G突變,這是因為:(1)突變異質性隨著年齡增長降低,而尿沉渣細胞、口腔粘膜上皮細胞、肌肉等組織細胞卻有穩定的突變率,(2)白細胞具有極高的更新率,而以上組織更新率低,有些甚至不再分裂增殖,突變會保留下來。所以骨骼肌、口腔頰粘膜細胞及尿沉渣細胞的突變檢出率均高于血液。對于年輕疑似患者,血液樣本檢測可作為篩查線粒體糖尿病的首選方法;但對于年齡相對較大或者血液白細胞突變陰性的高度疑似患者,應進行其他樣本如口腔粘膜及尿沉渣細胞或肌肉活檢檢測。

  第二腎臟內科 劉大軍教授

  該患者的確存在尿蛋白原因待查的問題,患者糖尿病病程很短暫,而且血糖控制良好,在這種情況下診斷糖尿病腎病確實應該小心;但是患者同時存在視網膜出血,提示患者的糖尿病微血管病變確實已經存在,因此邏輯上與之相并行進展的糖尿病腎病也就可能存在。但是該患者為何過早出現這樣嚴重的微血管并發癥,值得深入思考,不排除與線粒體基因缺陷、三羧酸循環障礙、組織乏氧導致病變進展快速有關。有文獻表明在線粒體突變疾病中,腎損害可高達約30%,常在疾病早期出現尿蛋白,甚至尿蛋白可發生于糖尿病及耳聾之前,其病理改變為局灶節段性腎小球硬化。同時該患者高血壓病史也僅有2年,平素血壓控制不佳,因此也可能由高血壓導致腎臟病變。患者平時血壓控制不佳,雖然在內分泌激素水平方面完善檢查未見異常,但也應該完善腎動脈超聲等檢查。該患者應該積極控制血壓,密切監測腎功能,必要時腎穿刺來明確病理改變。

  第四心血管內科 曹乾教授

  和其他很多疾病一樣,線粒體基因突變疾病也具有很大的臨床異質性,同一個位點突變,臨床表型可能完全不同;甚至即使在同一個家系中也很少出現癥狀完全相同的患者。線粒體是細胞生物氧化產生三磷酸腺苷(ATP)的主要場所,由于心臟對氧化代謝的強大依賴,使得線粒體的結構功能改變在心臟受損中十分重要。線粒體基因突變是否可以參與原發性高血壓?從理論上講是有可能,由于翻譯功能受損、呼吸缺陷、膜電位降低和ATP產生減少,最終導致活性氧ROS產生增加,影響血管內皮功能,影響機體對鹽的敏感性,影響心肌細胞和血管平滑肌細胞的功能、代謝異常及細胞老化,從而使線粒體功能障礙最終參與原發性高血壓的發生;而至于線粒體基因突變能否導致竇性心動過速,因為呼吸鏈參與生命的各個環節,包括竇房結細胞功能,因此也完全可能造成各種心律失常。當然,目前線粒體功能缺陷對人體心血管系統的影響,主要集中在心肌損傷比如擴張性心肌病、肥厚性心肌病等等,這名患者目前尚年輕,無明顯心功能不足的表現,但是也應該密切關注心律失常和心功能變化。復查心臟超聲是必須的。

  第二神經內科 吳曉黎副教授

  線粒體DNA缺陷累及中樞神經系統及肌肉,稱為線粒體腦肌病,其中最常見的就是線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS綜合征),這在我們神經內科并不十分少見。MELAS綜合征臨床上可見于青少年和成人,女性多見。而且與本病例相同,均可以出現聽力下降。最常見的首發癥狀是抽搐、間斷性頭痛和嘔吐,或肌無力、運動不耐受等等,該患者既往曾有不明原因腸梗阻,就高度懷疑是由線粒體基因缺陷導致的假性腸梗阻。

  該患者的神經系統是否受累目前尚不能排除,單純的靜息狀態的血乳酸不高并不能完全排除乳酸代謝異常,應該做血乳酸運動試驗,即分別在患者運動前、運動后即刻、運動后10min后測血乳酸,MELAS患者在運動后,血乳酸水平升高,休息10min后乳酸仍不能恢復到正常水平,這將有高度提示。同時,這類患者臨床影像學尚有相對特異的表現,頭MRI顯示卒中樣發作期在顳、頂、枕葉的大腦皮質以及皮質下白質出現長T2信號,呈層狀壞死,病灶可以動態變化,病灶經治療后可逐漸縮小甚至消失。部分患者出現基底核鈣化、腦萎縮和腦室擴大。但是遺憾的是該患者由于經濟原因未能行頭MRI。建議密切隨訪患者的臨床癥狀。

  耳鼻咽喉科 孫德強副教授

  線粒體基因突變是導致遺傳性聽力下降或喪失的重要原因,在耳蝸外毛細胞還是支持細胞等組織中都含有豐富的線粒體,線粒體結構及功能的正常對維持內耳聽覺功能的穩定具有重要作用。線粒體在產能的同時還會釋放氧活性產物ROS,內耳組織本身含有氧自由基清除系統,能夠清除機體自身代謝過程中產生的多余ROS,但是當線粒體基因突變或其它有害因素作用導致線粒體正常功能受損時,就會導致機體細胞內的ROS的量增加,線粒體進一步受到破壞,耳蝸毛細胞萎縮、壞死,最終導致內耳功能障礙而出現耳聾。該患者進行的純音聽力測試,主要檢查你的聽力損失程度,是一個主觀數值,也就是不同頻率聲音你能聽到最小聲音的分貝數,可以看出該患者主要在高頻部分出現異常,而普通正常交流的頻率范圍內測試是沒有異常的,因此提示我們,確診排除聽力異常,癥狀和體征往往是不可靠的,應該進行聽力測試。

  第二小兒重癥監護病房 李玖軍教授

  該患者最終證實為先天性線粒體基因缺陷導致的遺傳代謝病,應特別要注意收集患者兒時的病史,如是易患重癥呼吸道感染,甚至有呼吸衰竭需要輔助通氣的病史。需牢記這種遺傳代謝病的患者雖然是成人發病識別出來,但是自幼多數都有特殊病史,臨床醫生詢問病史時應留意。

  病例總結

  第二內分泌科 劉聰教授(主持人)

  該病例青年女性,以“妊娠期糖尿病”起病,體型瘦小,母系、父系均有糖尿病家族史,母親聽力減弱;胰島功能檢測提示胰島素敏感性良好,存在胰島素分泌功能的絕對缺乏;1型糖尿病自身抗體系列陰性;無聽力異常的癥狀或者體征,但聽力檢測發現存在感音神經性耳聾;既往有不明原因腸梗阻病史、長期控制不佳的高血壓病史、長期竇性心動過速病史;患者血液樣本線粒體基因檢測發現mtDNA A3243G突變,明確診斷。該病例有以下幾個特征值得深入分享:第一,臨床高度懷疑MDM者,如果血液樣本未檢測到突變,需考慮進行尿沉渣等組織細胞檢測而非輕易排除診斷。第二,對于高度懷疑MDM者,應該借助耳鼻喉科專業測聽儀器檢查,明確是否存在聽力下降,不能僅憑癥狀或者查體來排除聽力障礙。第三,患者產后OGTT的空腹靜脈血糖僅6.03mmol/L,120分鐘血糖才看到顯著異常。因此提示所有妊娠期高血糖患者,產后必須復查標準的OGTT而非僅僅復查空腹血糖。第四,該患者以“妊娠期糖尿病”起病并非偶然,臨床醫生更應積極把握“妊娠”時機,從眾多“妊娠期高血糖”患者中識別特殊類型糖尿病。在以上教授的指導之下,我們將盡力鼓勵患者完善神經系統、心臟等方面的檢查,并進一步搜集患者自幼的成長發育歷史和特殊病史。今后對多臟器受累情況的密切追蹤也十分必要。

  第二內分泌病房 / 厲平 劉聰 滑翔綜合辦公室 / 王婷 李海亮

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